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利妥昔单抗在AChR-MG中的研究:系统回顾

编辑:若初 浏览次数:159 发表日期:2020-06-24 【收藏】
来源:“ 征战重症肌无力”公众号
引言:

J Neurol Neurosurg Psychiatry杂志(IF:8.272)于 2020年2月在线发表了Di Stefano V等 的研究论文,题目为“Rituximab in AChR subtype of myasthenia gravis: systematic review”,现由唐都医院神经内科李柱一教授及常婷博士的重症肌无力研究团队李欢欢主治医师翻译推出,以飨读者。

 研究背景

重症肌无力(MG)是一种抗体介导的神经肌肉接头慢性自身免疫性疾病,其特征是骨骼肌无力和易疲劳,年发病率为1-2/100000,10万人中20-50人患病。大多数患者抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性,少数患者由神经肌肉连接处突触后膜肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)抗体或agrin的自身抗体介导。尽管临床已有包括类固醇激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和环孢素等免疫抑制剂和免疫调节治疗,仍有高达20% MG患者对常规治疗耐受,联合治疗、反复免疫球蛋白(IVIg)输注、血浆置换等仅部分有效。
近十年出现的单克隆抗体,如依库珠单抗、利妥昔单抗(RTX)和奥美珠单抗等是有前途的治疗MG的药物。由于自身反应性B细胞在MG的发生发展中具有明显的致病作用,因此B细胞耗竭疗法(如RTX)是治疗难治性MG的一种方法。RTX最早用于B细胞淋巴瘤的治疗,2004年开始用于MG治疗。有趣的是,MG亚型不同,其对RTX治疗反应也不同:相对于AChR-MG患者,MuSK-MG患者更受益。本文旨在综述RTX在AChR-MG患者中的临床疗效和安全性,尤其是难治性MG。
 
研究方法

PubMed检索1999年9月至2019年9月的患者,检索词(肌无力)+(重症)+(RTX),最终纳入13篇文章(4篇开放标签试验,9篇回顾性研究),对其进行深入分析。 
 
 研究结果

13项研究均显示RTX在治疗AChR-MG中具有良好安全性。收集的数据包括:RTX输注方案、治疗前后抗体滴度、随访时程、安全性和治疗后患者状态。

1. 入选患者数量及RTX给药方案

13项研究中共165例AChR-MG患者接受RTX治疗,随访6-84个月。至少两到三个诱导周期后予以维持方案。
常用诱导方案:每周375mg/m2,连续四周(共1.5g),继而1000mg静脉输注,间隔2周1次,共两次(共2g)。
复发时予以维持方案375-750mg/m2

2. RTX副作用
大多数MG患者对RTX耐受良好。
最常见副作用是输液反应、流感样综合征、头痛、潮红、僵硬、胸部不适和瘙痒。由于免疫抑制和中性粒细胞减少引起的感染性疾病已有报道,包括呼吸道感染、丹毒、胃肠炎、带状疱疹反应和贾第虫病。进行性多灶性白质脑病(PML)和胆囊炎是少数患者最严重的并发症。一名患者在RTX输注后MG症状恶化。

3. 有效性
RTX促进AChR-MG患者临床症状的持续改善,延长复发时程,减少其它免疫抑制剂的应用。一项应用肌无力肌肉评分或人工肌肉测试MMT的研究提示68%MG患者应用RTX后临床改善显著。

4.缓解
一项39名AChR-MG患者的研究中,14名(36%)症状完全缓解。

5.最轻微表现状态(minimal manifestation status, MMS)
四项研究表明接受RTX治疗的部分患者可达到MMS,27-64%的AChR-MG患者接受RTX治疗后达到MMS。

6.免疫抑制剂使用减少
九项研究发现接受RTX治疗后免疫抑制剂应用显著降低,其中七项研究显示强的松剂量减少50%甚至更低。三项研究报告静脉注射免疫球蛋白和血浆置换等治疗次数下降。

7.乙酰胆碱受体抗体滴度
八项研究检测了AChR抗体滴度。7项研究中经RTX治疗后AChR抗体滴度降低,但这种降低与临床预后无关。

8.胸腺瘤
165例AChR-MG患者中34例存在胸腺瘤,胸腺瘤与RTX疗效无关联。

 

关于AChR-MG患者应用RTX后症状明显改善已有报道,治疗后症状持续缓解可超过1年。RTX急性加重期、诱导治疗和维持治疗的剂量尚无统一标准。一些研究中不管临床状况如何患者至少接受两个周期治疗,另一些研究中受试者仅在复发的情况下接受RTX治疗。其中一些研究发现RTX治疗后抗AChR抗体水平降低,但这种降低与临床预后无一致性。Anderson等人通过对淋巴细胞计数的连续监测发现治疗过程中CD19/CD20阳性细胞的早期耗竭。B淋巴细胞耗竭与临床预后具有较好的相关性,监测B淋巴细胞百分率比监测自身抗体水平更有助于确定何时需要进行RTX复治。             
既往研究发现RTX似乎对MuSK-MG更有效,Blum等研究中所有MuSK-MG患者均达到临床缓解,而3/11的AChR-MG患者达到MMS,5/11的患者功能改善。AChR-MG和Musk-MG对RTX的不同反应可能与其发病机制不同相关,IgG1和IgG3是AChR-MG的主要抗体亚类,而Musk-MG的主要抗体亚类是IgG4。T-辅助细胞亚群也不同,Th1的应答与IgG1和IgG3的产生有关,而Th2负责IgG4的产生。
一项正在进行的为期52周、随机、多中心、安慰剂对照的临床研究旨在评估RTX在MG中的有效性、安全性和药效学,它可能有助于明确RTX是否为AChR-MG一个有效的替代治疗。
 
 

1. 先前研究表明难治性全身型MG可从RTX治疗中获益,RTXMuSK-MG中作用更显著。
2. 大部分研究显示,RTX治疗后AChR-MG患者有临床改善,延长了复发时间,与此同时减少或终止了其他免疫抑制疗法。但RTX在AChR-MG的研究中由于纳入患者数量少影响了研究结果的可靠性。
3. 针对RTX治疗MG,需考虑到MuSK-MG和AChR-MG等不同亚型和个体化治疗剂量;同时应采用一种普遍而可靠的检测疾病严重程度和预后的测量方法,以便在RTX研究中更容易解释结果。

局限性:
上述多数研究存在一定缺陷继而影响RTX在AChR-MG治疗中的疗效评估,主要包括:
1.由于MG运动体征的波动,一些临床工具(如重症肌无力日常生活活动能力和重症肌无力量化评分)检测影响结果评估;
2.患者在研究期间接受了包括胸腺切除术等其它治疗方案,而胸腺切除术在很长一段时间会影响AChR-MG的严重程度,这可能影响了研究结果;
3.不同研究中RTX给药周期和给药方案不同。

故而,针对RTX治疗AChR-MG,大样本量的随机对照研究更有必要。


翻译李欢欢 审校:常婷;轮值主编:李柱一;顾问:许贤豪。


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