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综述:重症肌无力治疗大盘点,你想知道的都在这里

编辑:若初 浏览次数:139 发表日期:2020-08-28 【收藏】
来源:医脉通

翻译:倒影无痕

 

概述


重症肌无力(MG)是一种神经性自身免疫性疾病,由针对神经肌肉接头突触后抗原的抗体所介导。其主要临床特征是疲劳性肌无力,运动可加重。免疫学存在异质性,大约80%的患者乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性,5%为肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体阳性,其余15%的患者为两者血清阴性。对于血清阴性患者,已报道了一些新抗体,如LRP4和cortactin。AChR抗体主要是IgG1和IgG3,它们与骨骼肌纤维中的突触后AChR结合并通过三种机制致病:(1)阻断AChR;(2)交联、内化和破坏AChR;(3)补体激活和破坏突触后肌膜。然而,抗MuSK抗体是IgG4抗体,与突触后MuSK结合时会抑制凝集素诱导的AChR聚集。临床上,肌无力分布也有所不同,表现为单纯的眼肌型或全身型,严重程度可为轻度或危及生命。有些患者存在胸腺异常,例如胸腺瘤或增生,而有些正常或胸腺萎缩。最近研究根据发病年龄提出表型的差异。


在过去的几十年中,由于对疾病和患者分类有了更好的了解,MG患者的预后得到了明显改善,使得新的治疗选择和治疗方法得以发展。本综述是MG治疗策略的更新,简要介绍了经典的治疗选择,并全面介绍了当前的策略、最近可用的药物和手术以及正在进行的临床试验。


目前治疗


1. 药物治疗


MG的药物治疗包括:(1)乙酰胆碱酯酶抑制剂,(2)免疫抑制剂,(3)免疫调节剂。根据国际准则及患者的临床和免疫学特征,引入并逐步增加选择方案。 图1显示了治疗MG的推荐治疗方案。治疗目的是实现MGFA-PIS(美国重症肌无力基金会干预后状态)评估所得症状最轻或更好,而无副作用或轻微副作用。在类固醇和至少两种其他免疫抑制剂治疗后,如果MGFA-PIS不变或恶化,则认为是耐药性。



 

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图1 

 

(1)乙酰胆碱酯酶抑制剂


乙酰胆碱酯酶抑制剂主要是对症治疗,其作用是增加神经肌肉接头处的乙酰胆碱,从而使其能够与AChRs结合。吡啶斯的明是最常用的药物,其剂量取决于患者的症状、日常活动、对药物的反应以及是否存在副作用(主要是腹痛和/或腹泻)。 单独使用吡啶斯的明治疗通常不能完全控制临床症状。但对某些患者,单药应用可能就足够。吡啶斯的明对抗MuSK抗体阳性患者的疗效通常为部分性。

 

(2)免疫抑制剂


➤  强的松


类固醇是MG的一线免疫抑制治疗,与免疫亚型无关。强的松1 mg/kg/天口服是一般性MG的推荐初始剂量。有些患者开始使用泼尼松时会出现临床恶化的情况,因此建议起病较晚的患者和延髓症状起病的患者住院治疗,以短期大剂量泼尼松开始,以确保可以及时处理并发症。低剂量泼尼松可能仅应用于眼肌型患者。一旦症状改善(通常在4-6周后),剂量逐渐减至隔日一次,以提高耐受性并减少副作用。最后,剂量应减至控制症状的最低剂量,并且通常要长期保持(10-20 mg/天)。当类固醇不能完全改善疾病,或需要大剂量类固醇时,则需第二种免疫抑制剂。由于这些免疫抑制剂的延迟作用,泼尼松可能需与免疫抑制剂(主要是硫唑嘌呤或霉酚酸酯)同时开始使用。


➤ 硫唑嘌呤


硫唑嘌呤是一种嘌呤类抗代谢物,可有效预防复发并作为类固醇保留剂使用,通常8-12个月起效。剂量通常为每日最高3 mg/kg体重。用药前应先检测硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)的活性,并根据结果调整剂量。该药耐受性好,很少出现副作用。在罕见的缺乏TPMT的情况下,由于存在骨髓毒性的风险,不应使用该药。硫唑嘌呤不被认为具有致畸性,因此如果需要,可以在怀孕期间使用。

 

➤ 霉酚酸酯


霉酚酸酯是一种嘌呤类抗代谢药物,可抑制新的B和T细胞产生。通常以2–3 g/日的剂量分两次服用,至少6个月后才能见效。在两项对照研究中,霉酚酸酯未能证明可作为类固醇保留剂,可能是因为试验的治疗时间太短。其他研究证明霉酚酸酯可以预防复发。总得来说,该药有效且耐受性良好,几乎无副作用。一些患者在治疗的头几天会有恶心或腹痛,通常会自发消失。

 

➤ 环孢菌素


环孢菌素抑制钙调磷酸酶活性,并选择性地阻断细胞因子,特别是IL-2的转录。最高剂量为150 mg,每天两次。血清水平应为100–150 ng/ml,并应定期监测。环孢霉素的作用在1-2个月后出现,比硫唑嘌呤和霉酚酸酯更快,因此它经常用于严重无力患者。应用该药时可减少类固醇的剂量,特别是当硫唑嘌呤和霉酚酸酯无效或不能耐受时。副作用主要是毒性大,应定期监测肾功能和血细胞计数;还可能出现高脂血症或肝功能异常,因此也应检测并治疗;其他副作用还有毛发增多和牙龈增生。

 

➤ 他克莫司


他克莫司(FK-506)的作用与环孢菌素相同,并最终阻断IL-2转录。几项非对照研究表明他克莫司有助于难治性MG的治疗,两项对照研究未能证明其作为类固醇保留剂使患者获益。他克莫司通常以0.1 mg/kg/天的剂量分两次服用,应定期监测血清水平,并据此调整剂量。最常见的副作用是震颤;其他常见的副作用有高血糖、高血压、失眠、恶心或腹泻、头痛和肾功能不全;罕见但严重的副作用有可逆性后部脑病综合征(PRES)。

 

➤ 利妥昔单抗


利妥昔单抗是针对CD20的单克隆抗体,可导致循环B细胞耗竭。该药尚未被批准用于MG的治疗,但临床上也应用于MG。有研究证明利妥昔单抗是治疗难治性MG的一种安全有效的药物。在抗MuSK 抗体阳性MG患者中,其疗效尤为显著,明显改善临床症状,并明显降低抗MuSK抗体滴度。利妥昔单抗对抗AChR抗体阳性MG也有帮助,但反应率较低。对于血清抗体阴性的MG患者,目前研究尚有限。


通常仅在临床复发时才需重复输注。对利妥昔单抗反应良好的抗AChR抗体阳性 MG患者通常需要重复输注。抗AChR抗体和CD20+ B细胞的检测对否需要重新输注无预测作用,但CD27+记忆B细胞水平可能是有预后作用的生物标志物。


目前研究报道了几种输注方案,但最有效的方法是每周一次以375 mg/m2体表面积的剂量给药,持续4周,然后在1和2个月后再给药两次。利妥昔单抗耐受性好,副作用很少见,头痛、恶心和流感样症状是最常见的副作用,有时会在输注过程中出现。其他可能会出现的严重副作用有进行性多灶性白质脑病。肝炎和结核病血清学检查应在用药前进行检查。


抗MuSK抗体阳性MG患者主要有严重的延髓和呼吸系统疾病,通常对乙酰胆碱抑制剂、标准免疫抑制剂和免疫球蛋白的反应较差。但如上所述,它们对利妥昔单抗反应较好。因此,如果抗MuSK抗体阳性MG患者对泼尼松疗效不佳则可考虑应用利妥昔单抗。

 

➤ 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是叶酸代谢的拮抗剂。近期一项针对抗AChR抗体阳性全身性MG患者每周口服甲氨蝶呤的随机、双盲、安慰剂对照试验表明,它非类固醇保留剂。尽管它可能在对其他类固醇保留剂无反应的患者中考虑使用,但在MG中很少使用。

 

➤ 环磷酰胺


环磷酰胺是一种DNA烷基化剂,在肝脏生物转化为活性细胞毒性代谢物后,主要通过核酸的共价交联起作用,导致DNA复制不成对和DNA结构受损。该药最初作为抗肿瘤药,但已显示在多种自身免疫性疾病中非常有效。当其他治疗方法无效时,可用于难治性MG,可静脉或口服给药,但标准剂量尚无共识。可首先给予750 mg/m2体表面积的剂量静脉注射,随后口服治疗(每周六次50 mg;一旦患者临床稳定,应逐步减少剂量),最大累积剂量不得超过50 g。尽管该药起效快、广泛获得且廉价,但由于其潜在的严重副作用,如不育、骨髓抑制、膀胱炎和膀胱癌,通常被用作最后一线药物。

 

(3)免疫调节剂


当患者出现严重无力时,免疫调节剂通常作为紧急治疗措施。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆置换均被证明有效。两者对迅速改善严重症状非常有用,直到免疫抑制剂起效为止。两者之间的选择主要取决于每个中心的可用性。在极少数情况下,当患者对免疫抑制剂无反应时,它们可用作维持治疗。

 

(4)静脉注射免疫球蛋白

IVIG通常以2 g/kg体重的剂量连续给药三到五天,明显疗效需要大约7-15天。随机对照试验表明,它们与血浆置换一样有效,但它们可广泛获得,易于管理且通常耐受性良好。最常见的副作用是头痛、发烧、恶心或皮疹。无菌性脑膜炎或血栓形成很少见,但更为严重。尽管MG患者通常使用免疫抑制剂来稳定病情,但一些患者仍需要定期给予IVIG。对于这部分患者,皮下免疫球蛋白可能是一种有价值的选择。

 

(5)血浆置换


通常每隔一天进行五到七次血浆置换。有时,需要更多的置换才能达到疾病的稳定。血浆置换的疗效是因抗体和其他体液因子如补体产物的清除。其临床疗效迅速,但持续时间报道不一。血浆置换需要中央静脉通路(锁骨下或股骨)和复杂的医院环境。最常见的副作用是与中心静脉通路有关的并发症,例如失血、血肿或感染、手术过程中的血液动力学不稳定或低血钙水平。

 

(6)胸腺切除术


MG患者的胸腺切除术已成为一种治疗选择,是基于手术切除胸腺后MG和胸腺瘤患者的临床改善。几十年来,与胸腺瘤无关的MG患者根据经验进行了胸腺切除术。由于其他紧急治疗选择(免疫抑制和免疫调节),胸腺切除术有所减少。此外,由于手术并发症,患者有时不愿手术。


尽管胸腺切除术使胸腺瘤患者明天获益,但在过去几十年中,与胸腺瘤无关的MG胸腺切除术的疗效结论不一。最近,一项多中心随机临床试验对无胸腺瘤AChR抗体阳性的MG患者进行了研究,3年随访结果显示与非经胸腺切除术相比,经胸腺切除的患者临床改善更明显、泼尼松需求减少、复发率降低。因此,目前建议将胸腺切除术用于:(1)与胸腺瘤相关的MG患者,以及(2)65岁以下与胸腺瘤无关的抗AChR抗体阳性MG患者。


不建议将抗胸腺切除术用于抗MuSK或抗LPR4 MG患者,其对血清阴性患者的有效性尚存争议。一项回顾性研究显示胸腺切除术在全身AChR阳性MG患者和血清阴性患者中的临床效果没有明显差异。因此,欧洲神经学会联合会(EFNS)专家委员会建议对全身性血清阴性MG的患者进行手术。

 

胸腺切除术有两种手术方法:正中胸骨切开术和电视胸腔镜手术(VATS)。

 

➤ 正中胸骨切开术


胸外科医师使用沿胸骨的垂直内切口,将其分开以进入纵隔并切除胸腺瘤或胸腺。该手术的主要并发症是失血、胸膜引流和胸骨伤口感染。更常见的并发症是手术后疼痛和肥厚性瘢痕。患者通常需要更长的住院时间,需要更多的药物来控制疼痛,需要更多的操作来解决手术并发症。

 

➤ 电视辅助胸腔镜手术(VATS)


胸外科医师使用内窥镜双侧通道完全切除胸腺瘤或胸腺而不破坏组织。大胸腺或胸腺可能无法使用这种方法。如果出现并发症,例如失血,一些患者可能在手术过程中需要胸骨切开。


最近的研究显示,VATS可使胸腺瘤患者具有相同的肿瘤学结局,但降低了术中失血和术后胸膜引流等并发症的发生频率,缩短了术后住院时间。对于非胸腺瘤患者,使用正中胸骨切开术显示出胸腺切除术的疗效。但VATS在世界范围内广受欢迎,最近的研究表明,对于非胸腺型MG患者,其结局与通过胸骨切开术实现的结局相当,而且恢复更快。因此,在经验丰富的中心,这种微创手术比胸骨切开术更可取。

 

新兴疗法


1. 皮下免疫球蛋白


皮下免疫球蛋白(SCIG)的疗效与IVIG相似。一项针对轻至中度MG急性加重的研究表明,MG患者对每周给以与IVIG相当剂量的SCIG耐受良好,安全且有效。这种治疗可能对静脉通路不佳的患者特别是定期静脉注射IVIG以控制MG症状的患者有所帮助,因为SCIG可使血清水平更稳定。但尚需研究来证明SCIG是否与长期IVIG给药同样有效维持临床缓解。

 

2. 依库丽单抗


依库丽单抗是针对补体C5的单克隆抗体,可防止抗AChR抗体导致的膜攻击复合物(MAC)产生。针对难治性MG、随访26周的研究中,依库丽单抗在第1天以及第1、2和3周的剂量为900 mg;第4周1200mg;此后每两周给予1200 mg的维持剂量。有必要对脑膜炎奈瑟菌进行疫苗接种。研究结果显示,从基线到随访结束之间,治疗组与安慰剂组之间的统计学差异仅见于次要结局(MG加重,抢救治疗需要),而主要终点(MG日常活动评分)无差异。该治疗的疗效在4-8周内出现。试验中最常见的副作用是头痛和上呼吸道感染。尽管依库丽单抗已被批准用于难治性MG患者,但其极其昂贵的价格(每年至少45万欧元)可能是其使用的主要限制。

 

正在进行的临床试验


近年来有些新的分子应用于MG的治疗。本综述总结了那些已结束的II期临床试验并取得阳性结果但至今尚未在临床上使用的药物。


1. 新生的Fc受体(FcRn)拮抗剂


FcRn拮抗剂是与FcRn结合的分子,在IgG稳态和分解代谢中起作用,并阻断IgG循环,缩短IgG抗体的半衰期并导致引起疾病的IgG自身抗体减少。 Efgartigimod(ARGX-113)是IgG1衍生的Fc片段,与FcRn结合。在一项II期临床试验(随访11周)中,与安慰剂相比,Efgartigimod可改善MG。此外,Efgartigimod明显降低了所有IgG亚类,包括特异性的抗AChR自身抗体。现在,III期临床试验正在进行中。

目前正在试验的分子还有UCB7665-rozanolixizumab(II期完成,III期正在进行)和M281(II期正在进行)。

 

2. 其他补体抑制剂


Zilucoplan是补体成分5皮下自给药大环肽抑制剂。最近的一项II期临床试验(检测了低剂量或高剂量的zilucoplan)显示,治疗12周具有明显的疗效。


Ravulizumab(ALXN1210)是一种长效补体C5抑制剂,每年仅需给药六次。目前正在进行针对全身MG患者的III期试验。

 

体育锻炼


一旦免疫疗法使疾病稳定,应鼓励所有MG患者进行体育锻炼。最近的研究证明,这不仅对预防心血管疾病很重要,而且对改善肌肉力量和功能也很重要。控制MG症状后进行体育锻炼似乎是安全的,并且可能有助于患者的心理健康。

 

避免使用的药物


几种药物与MG的恶化有关,应尽可能避免使用,或在绝对需要时谨慎使用。尽管从传统上讲,避免使用的药物清单非常长,但如今人们认为肉毒杆菌毒素、筒箭毒碱药和D-青霉胺是应避免的药物。其他被禁止使用的药物(许多抗生素、奎宁、α-干扰素、β受体阻滞剂、他汀类药物、碘造影剂)需要重新审查,因为没有明确的证据表明它们会使MG恶化。


最近,已证明一些用于治疗癌症的生物制剂称为检查点抑制剂,可触发MG。检查点抑制剂是靶向CTLA4(ipilimumab)、PD-1(pembrolizumab和nivolimumab)和PD-L1(atezollizumab、avelumab和durvalumab)的单克隆抗体。


尽管它们治疗癌症的益处令人印象深刻,但它们的作用可能诱发自身免疫性疾病,主要是神经肌肉系统。具体而言,它们可能触发MG,但所涉及的生理病理根本不清楚。一些研究表明,检查点抑制剂可能诱发MG或使MG患者恶化。相信用这些药物治疗的患者中不到1%会出现MG。高水平的肌酸激酶很常见,因为它们也会引发坏死性肌炎。诊断和治疗这些患者非常重要,因为他们可能患有重症肌无力,并且通常对类固醇,IVIG和血浆置换反应良好。


医脉通编译自:Myasthenia Gravis Treatment Updates.Curr Treat Options Neurol. (2020) 22:24.


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