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未成年人重症肌无力的管理 - 欧洲篇

编辑:若初 浏览次数:40 发表日期:2020-11-17 【收藏】
来源:征战重症肌无力公众号


北京协和医院 管宇宙 谭颖 李可

概述

2019年3月1日至3日在荷兰霍夫多来自澳大利亚、丹麦、法国、德国、意大利、荷兰、瑞士、英国和美国等9个国家的20名与会者参与了讨论

专家组成员包括成人和小儿神经病学专家、神经生理学专家和一名来自欧洲重症肌无力协会的患者代表。其目的是在儿童重症肌无力的诊断和治疗方面形成国际共识。

儿童重症肌无力(juvenile myasthenia gravis,JMG)与成人重症肌无力(myasthenia gravis,MG)一样,是一种神经肌肉接头传递疾病,获得性自身抗体结合到神经-肌肉接头处,导致疲劳性骨骼肌无力。

如果治疗不当,JMG可能会造成延髓和呼吸肌无力,危及生命。长期不充分或不恰当的治疗可能导致残疾和发病显著增加,以及肢体无力持续不缓解、永久性眼动障碍和弱视的风险增加等。

与成人MG不同,国际上还没有公认的JMG治疗标准,并且难以收集用于评估治疗结局和效果的前瞻性随机对照数据。目前大多数关于JMG诊断和治疗的实践都是从成人MG的临床试验和相关经验中推断出来的。

JMG患儿的诊断和治疗与成人存在一些重要差异,例如需要排除先天性肌无力综合征(congenital myasthenic syndromes,CMS)、自发缓解率更高、对长期免疫抑制副作用的易感性增加,难以进行胸腺切除和血浆置换。

由于JMG罕见,很少有小儿神经科医生治疗了足量的JMG患者以及有对此有充足的的经验,并且不同中心的临床实践有很大的差异。

儿童血清抗体阳性情况与成人相似:AChR抗体最常见,其次是MuSK抗体,再次是血清学双阴性JMG。在儿童中OMG更为常见,增加了弱视的风险。青春期前的儿童病情通常更轻,血清学检查可能阴性,但可以在发病后一年内发生血清转化。与成人相比,儿童MG自发缓解率更高。

治疗副作用对儿童的影响也不同,长期使用糖皮质激素会影响行为、生长、体重、身高和骨骼健康。

二线免疫抑制药物和利妥昔单抗用于JMG的超适应证(off-label)治疗。这些药物可能会影响儿童未来的生育能力,并增加恶性肿瘤的发病率。儿童使用PLEX和IVIg的适应证与成人相近,不过对年幼儿童而言,PLEX在技术上更具挑战性。

由于会影响不成熟的免疫系统,使用利妥昔单抗后长期的B细胞抑制是一个潜在的隐患。由于目前所有临床试验都是在成人身上进行的,儿童使用新药是受限的。这些新药包括缩短IgG半衰期的FcRN阻滞剂等新疗法。

此外,目前在JMG中使用的结局测量方式QMG,MG-ADL仅在成人中得到了验证。有些项目不能对年幼的儿童进行评分。

在欧洲,JMG的年平均发病率为1-2/100万儿童,而东方人群的JMG发病率较高(7/100万儿童)

目前缺乏世界范围内的比较研究。对ENMC与会者的研讨会前调查表明,JMG主要由小儿神经内科医生(94%)管理,不过接受调查的13个中心中有6个中心目前只有不到10名儿童患者。

所有13个中心都能进行AChR抗体的放射免疫沉淀试验(radioimmunoprecipitation assay ,RIA),但只有一个中心能够进行基于细胞的检测。

所有参与调查的医生均以ChE-Is为一线治疗,接着隔日或每日使用泼尼松龙。二线的免疫抑制剂按使用频率依次为硫唑嘌呤(azathioprine,AZT)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)和利妥昔单抗。

在调查中,18名患有严重全身型JMG的儿童接受了利妥昔单抗治疗,1名患有胸腺瘤,6名患有MuSK-MG。11例患者得到了缓解/反应良好;副作用包括感染(2例)、B细胞耗竭时间延长(2例)和过敏反应(1例)。对于1位MuSK-MG的儿童患者,PLEX是唯一有效的治疗。2位MuSK-JMG患者出现了精神病症状,对JMG治疗有反应。接受胸腺切除的最小患儿是18个月。在过去10年中,有9名儿童因胸腺瘤接受了胸腺切除术。如何治疗肌无力危象取决于PLEX和/或IVIg是否可用。


临床表现和诊断

如果只有眼部症状,持续2年以上,那么JMG更有可能局限于眼部。

MuSK-JMG具有特别的表型,主要累及延髓和呼吸系统,肌无力危象反复发作,常见于女孩和非洲裔儿童。MuSK-JMG对ChE-Is的反应较低,对免疫抑制剂的抵抗强于AChR-JMG。

鉴别诊断包括先天性肌无力综合征、先天性肌病等,急性起病的MG需与的脑干脑炎或Miller-Fisher综合征鉴别。

部分CMS患者被误诊为SNMG并接受免疫抑制治疗。

疑似SNMG患者中提示CMS的临床特征如下:阳性家族史、出生时/婴儿期出现症状、先天性挛缩、脊柱侧凸、反复呼吸困难、对ChE-Is无反应(或使用后恶化)、对免疫治疗无反应等。曾有罕见的脊柱侧凸伴严重中轴肌肉无力的病例报告。人们一致认为,当JMG诊断不确定、血清学阴性或检查结果无法获得时,EDX是必不可少的,但诊断效果取决于可用的技术和操作者技术。

重复神经刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)是一种特异和广泛应用的方法,但患者可能不能耐受。RNS的敏感性低于单纤维肌电图(single fibre electromyography,SFEMG),尤其是在OMG患者中。需要患者自主收缩肌肉的单纤维肌电图不易应用于儿童。刺激神经并记录电信号,也就是使用同心圆针电极的诱发电位分析(stimulated potential analysis using concentric needle electrodes,SPACE)更容易实现,并且对于诊断JMG的敏感度很高(大于95%),不过当临床表现局限于眼肌时,敏感度会下降。如果进行详细的电生理检查,则SPACE的特异度会提高。

大约80%的成人全身型MG患者,以及50%的OMG患者,具有RIA可测出的AChR抗体

据报道,RIA可测出的MuSK抗体在全身型SNMG患者中出现的比例不等,在0~70%之间。对于青春期后的JMG患者,上述数据相似;但在青春期前的JMG患者中,AChR阳性的频率更低。

商业抗体检测包括RIA和ELISA两种方法。放射性材料的使用受到了越来越多的限制,这让诊断实验室更倾向选择ELISA而非RIA,不过目前缺乏RIA与ELISA的比较研究。对于ELISA的假阳性结果,一些与会者表达了担忧。

通过基于细胞的检测(cell-based assay,CBA),使用表面表达了AChR并借助胞内rapsyn蛋白簇集AChR的HEK细胞,可以检测针对簇集AChR的抗体。簇集抗体在既往RIA显示血清学阴性的MG患者中阳性率为10~50%,且被动转移实验表明其具有致病性。似乎簇集抗体对于诊断JMG而言尤其有效。然而,CBA尚未进入市场,只在一小部分中心进行。近期开发了针对MuSK抗体的CBA,但有假阳性的可能,且亦未进入市场。

使用抗IgG的Fc段的第二抗体(secondary antibody)可提高特异性。LRP4抗体和agrin抗体阳性不仅见于一些SNMG患者,而且见于MuSK抗体阳性以及有其他神经系统疾病的患者,这使LRP4抗体和agrin抗体对诊断MG的特异度变得扑朔迷离。这两种抗体的致病性并未在被动转移实验中得到确认。

在SNMG儿童中,与会者同意在6个月或更长时间后,应至少重复一次检测,以发现血清转化(seroconversion)。


治疗

ChE-Is是推荐的一线治疗方法。吡啶斯的明是一种非选择性ChE-I,可抑制乙酰胆碱被催化分解,延长乙酰胆碱对烟碱样受体的作用时间。患者对ChE的反应非常明显,以至于可能不需要进行随机对照试验。

对于JMG患者,初始剂量为每4~6小时0.5~1mg/kg,饭前30~60分钟服用,以最大化进食时的肌力。应根据患者反应和药物副作用缓慢加量至最低有效剂量,最大日推荐剂量是7mg/kg/天(300mg/天),分5~6次服用。

包括腹泻、多涎、流泪、支气管收缩和心动过缓等在内的胆碱能副作用可能在服用中等剂量的ChE-Is时发生,并且可以用不影响烟碱受体的抗胆碱能药物治疗,例如格隆铵盐(glycopyrolate)、丙胺太林(propantheline)等。洛哌丁胺(loperamide)可用于腹泻的治疗。

晚上服用90mg的剂量可能对晨起时肌肉无力的青少年有效。

应该一提的是,胆碱能危象有可能发生,需要停药,并可能需要支持性治疗,例如辅助通气和用于治疗低血压和心动过缓的阿托品。

患有MuSK-JMG的儿童对吡啶斯的明(pyridostigmine)的反应较弱,即使是标准剂量也可能引起痉挛和肌束震颤等副作用,并导致临床病情恶化。

3,4-二氨基吡啶(3,4-DAP)是一种非特异性电压依赖性钾通道阻滞剂,可引起神经-肌肉接头突触前膜的去极化、复极延迟和乙酰胆碱释放增加。对7例成年MuSK-MG患者进行使用安慰剂的短期随机对照试验,结果表明,3,4-DAP有一定的疗效,但仍需进一步研究。

β-肾上腺素能激动剂(沙丁胺醇和麻黄碱)对某些CMS(DOK7、COLQ、MUSK基因突变者,以及慢通道综合征)有效。

沙丁胺醇可增加过表达DOK7突变的小鼠C2C12肌管细胞上AChR簇的数量,并被认为对终板结构受损的疾病有益,如MuSK-MG。

沙丁胺醇和3,4-DAP可改善MuSK抗体诱导的小鼠疾病模型的神经-肌肉传导,但在这些药物被推荐用于JMG的常规治疗之前,还需要更多的证据。

支持措施包括饮食优化、维生素D补充、吞咽和言语困难的专家评估,以及对学校的建议,特别是对快节奏活动的建议。患儿可以采取分级锻炼计划,避免过度疲劳。患有JMG的儿童应接受合适的免疫接种,包括水痘疫苗和流感疫苗。应及早积极治疗并发疾病,尤其是那些有延髓和呼吸无力的患者。应避免使用影响神经-肌肉传导的药物。

免疫抑制疗法的使用,相关问题只能从成人指南中借鉴一部分内容。尽管糖皮质激素或其他免疫抑制剂目前用于吡啶斯的明控制不佳的JMG患者,但缺乏相关RCT研究。有几篇综述列出了使用免疫抑制剂的策略,包括控制剂量以及监测化验结果,以减少副作用。

口服糖皮质激素(如强的松、泼尼松龙等)的起始剂量为0.5mg/kg(最多30 mg/天),然后在数周内缓慢增加至最多1天1.5mg/kg,隔日服用(或1天最多100mg,隔日服用),或每天1mg/kg(最多每天60mg)。疗效一般在2~4周内出现。一旦达到治疗目标,就逐渐减少激素用量。如果需要更快起效,对于住院病人而言,应从更高剂量开始用药。

有严重无力或延髓/呼吸系统症状的患者在糖皮质激素治疗的第一周内有症状暂时恶化的风险,因此在这种情况下,剂量应缓慢增加,除非患者已经在使用呼吸机辅助呼吸。

有限的证据表明静脉注射甲基强的松龙对肌无力危象有效。

为了减轻糖皮质激素治疗的副作用(生长迟缓、体重增加、高血压、白内障、青光眼、高胰岛素血症、行为改变、骨骼健康不佳等),使用最大剂量的时间应尽可能短,然后缓慢地逐渐减少到最低有效剂量。

如果糖皮质激素疗效不佳或患者不耐受,或患者发生了激素依赖,则使用免疫抑制剂治疗。在达到治疗目标后,这些药物至少要维持3~6个月,然后缓慢减量,通常剂量调整不超过3月1次(three-monthly)。

对于所有用于JMG的药物而言,临床上的情况复杂多变,且医生对这些药物相对缺乏经验。

推荐使用硫唑嘌呤作为JMG治疗中的一线激素减量(steroid-sparing)免疫抑制剂。硫唑嘌呤的建议起始剂量为1mg/kg/天,每4周增加0.5mg/kg/天,直至最多2.5mg/kg/天。由于起效缓慢(4~12个月起效),早期可考虑联用糖皮质激素。

建议在服用硫唑嘌呤前进行硫嘌呤甲基转移酶(Thiopurine methyl-transferase,TPMT)活性检测,因为该酶缺乏与骨髓抑制有关。硫唑嘌呤的副作用包括超敏反应、肝毒性和胰腺炎,需要定期进行血细胞计数和肝功能监测。

如果儿童获得完全、稳定的缓解,则硫唑嘌呤应极其缓慢地逐渐减量,目标(如有可能)是在1~2年后停用。由于证据有限,长期使用硫唑嘌呤可能产生的致畸和致癌作用难以量化。

吗替麦考酚酯和他克莫司(在日本)是对硫唑嘌呤不耐受或无反应的替代用药,但在理想情况下,育龄女孩应避免使用,且应谨慎考虑硫唑嘌呤用作任何女性的长期治疗。

他克莫司口服用药,增加至2~2.5mg/kg/天。

潜在的副作用包括肾损害、糖耐量受损和淋巴瘤。关于环孢霉素和甲氨蝶呤的数据太少,不足以将其作为治疗JMG的激素减量药物。

环磷酰胺应限用于难治病例。

环磷酰胺降低女性的卵巢储备,因此可能影响生育能力,这一效应取决于剂量、用药时间和年龄。

利妥昔单抗不在此处讨论。

IVIg可减少B细胞抗体产生和T细胞活化,对缓解JMG的症状有效。

IVIg通常用于MG急性加重和优化术前身体功能。IVIg可用于维持治疗(1g/kg/天,每2~4周1次),但可得性和资源是重要的考虑因素。

IVIg的用药剂量为1g/kg,持续两天,维持治疗剂量1g/kg,每4~6周1次。潜在的副作用包括高血压、头痛、恶心、呕吐、无菌性脑膜炎和过敏反应。

血浆置换用于急性加重期和术前。其效果是短期的(持续3-6周),但可能比IVIg起效更快。

一个完整的疗程包括5~10天内的3~5次置换。对年幼的儿童进行血浆置换通常需要中心静脉置管。血浆置换可能比IVIg更有效,尤其是对于MuSK-MG,但这方面的数据很少。

血浆置换的副作用包括贫血、败血症、凝血障碍、低血压和低钙血症。

JMG患者长期免疫抑制的副作用尚未被归纳,不过儿童期青少年特发性关节炎的登记机构(Pharmachild和BiKeR)最常报告感染和恶性肿瘤这两种副作用(登记的病例包括使用生物疾病修饰药物治疗者)。

在这两个登记机构,感染发生率约为30%。在各自的感染病人中,33.1%的Pharmachild病例和10.1%的BiKeR病例被认为是严重感染,具体包括EB病毒、巨细胞病毒、人乳头瘤病毒、水痘-带状疱疹病毒再激活,以及机会性感染。

移植后会进行更强的免疫抑制治疗,这种情况下10年的累计恶性肿瘤风险估计为20%,20年为30%。据报道,小儿肝移植术后恶性肿瘤发生率为6.3%,小儿肾移植术后恶性肿瘤发生率为16.7%(平均随访中位时间13.4)。Pharmachild数据库的发生率较低,为0.8%。其他需要考虑的重要问题是儿童疫苗接种,以及对生育和怀孕的影响。当进行免疫抑制治疗时,不建议接种减毒活疫苗。

免疫抑制治疗时,对灭活疫苗的反应可能不够充分。当停止免疫抑制治疗时,应寻求专家指导,并建议补种疫苗。


胸腺手术

JMG患者胸腺病变多见;以滤泡增生为主,胸腺瘤少见。

建议所有患JMG(眼肌型和全身型)的儿童进行胸腺影像学检查(MRI或CT),以排除胸腺瘤。

胸腺瘤是胸腺切除术的绝对适应证。

一项关于成人经胸骨胸腺切除术的RCT显示,非胸腺瘤性AChR-MG患者在术后3年和5年的功能结局得到改善,对糖皮质激素的需求减少。胸腺切除术可能有益于SNMG,但MuSK-MG与胸腺病变无关,对胸腺切除术无反应。

目前无JMG患者行胸腺切除术的RCT。

关于儿童的建议是从成人数据、病例系列和系统综述中外推得来的。其中一些文献的发表时间早于抗体检测、CMS基因诊断和重症监护管理的发展。由于队列之间疾病严重程度的差异,比较治疗方法是困难的。然而,对于个体而言,胸腺切除术显著降低了入院率。

最近对488例行胸腺切除术的JMG患者进行的一项系统综述显示,77%的儿童病情得到改善,且术后并发症少见。在1~2年内,胸腺切除术后患者的病情会逐渐好转。微创胸腺手术、胸腔镜辅助和机器人辅助手术的发展减少了住院时间及术后发病率,并改善了外观效果。

在专科中心,微创胸腺手术现在取代了传统的经胸骨胸腺切除术。不过,在微创胸腺手术中,更需要借助胸腔镜进行再次探查,以清除残余胸腺组织。

尽管JMG的自发缓解率高于MG,而且更多的青春期前JMG表现局限于眼部,但建议早期行胸腺切除术(发病后2年内),以提高缓解率,对于青春期后的JMG患者而言尤其如此。

随着微创胸腺手术日益普及,可以考虑更早进行胸腺切除术,尤其是免疫抑制治疗无效或患者不耐受时。如果患儿病情稳定,功能正常,无延髓或呼吸系统症状,也可考虑在免疫抑制前切除胸腺,以减少副作用和术后感染风险。建议术前进行IVIg或血浆置换以优化术后恢复。在等候胸腺切除术生效时,一些儿童可能暂时需要进行免疫抑制治疗。胸腺切除术对OMG症状和全身化风险的影响尚未确定。早期胸腺切除术对免疫成熟的潜在影响值得注意,心脏手术中新生儿胸腺切除术可能改变年轻人的免疫素质,不过或许临床相关性不大。尽管与会者报告的最小胸腺切除儿童为18个月,但延迟至2岁后进行胸腺切除术,可能会允许免疫进一步成熟。


肌无力危象

重症肌无力危象的定义是急性加重的肌肉无力,以至需要呼吸支持。危象可能由感染、手术或损害神经-肌肉传导的药物引发。

表现包括呼吸急促、咳嗽无力、吞咽无力、言语不清、分泌物聚集和呼吸运动增加或减少。

危象应在重症监护室治疗,并配备进行辅助通气、血浆置换或IVIg的设施。

目前尚无关于MG或JMG危象治疗的随机对照试验。对于成人患者,目前的治疗基于专家共识。血浆置换可能比IVIg更有效,但必须根据年龄、可行性和可用性进行权衡。在成人中,IVIg可能比血浆置换更受青睐。

在这些情况下,病人已经有了气道和呼吸机的支持,所以可以开始大剂量应用泼尼松龙,而不是逐渐加量。


MuSK-MG

其症状与成人相似,有显著但不单独出现的延髓、颈部和呼吸肌无力。

有限的流行病学研究表明,在成人中,女性的患病率高。MG人群中MuSK-MG患者的百分比在0到44%之间,南欧国家报告的发病率较高。在亚洲人群中,还没有发现这种南北梯度。

相关自身抗体是IgG4亚类的,与AChR-MG中的自身抗体不同,这对病理生理有重要意义:IgG4抗体不能激活补体,功能单一,可阻断MuSK和LRP4的相互作用。MuSK-JMG可能在青春期前或青春期后出现。除极少数病例外,MuSK-MG与胸腺瘤无关。如前文所述,不建议进行胸腺切除术。

MuSK-JMG的治疗方法与成人相似。在2003年至2018年发表的12项研究中,纳入了28名JMG患者(发病年龄<18岁),这些研究共有45~50名患者在20岁之前发病。ChE-Is对部分成年MuSK-MG患者的作用有限,反而毒蕈碱样和烟碱样胆碱能副作用更明显。9例MuSK-JMG患者中有6例出现良好或部分缓解。同一研究中,2/2的患者对3,4-DAP有部分反应。目前还没有关于沙丁胺醇治疗的公开数据。

大多数成年MuSK-MG患者使用糖皮质激素进行免疫抑制治疗,治疗反应高达53%。在MuSK-JMG中,糖皮质激素的使用缺乏一致的数据。6/7的病例有良好或部分反应。其他免疫抑制剂,例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯,或环孢霉素等,在MuSK-MG或MuSK-JMG中的疗效尚未得到系统研究。血浆交换似乎比IVIg对成年MuSK-MG更有效,这也见于一些MuSK-JMG病例。

据报道,即使在严重MuSK-MG病例中,利妥昔单抗也有效,但尚未对此进行随机研究。3例MuSK-JMG的病例反应良好。MuSK-MG临床研究设计中的一个重要挑战是,目前对成人AChR-MG有效的结局测量指标并不是为了评估延髓无力的变化而设计的。

编后记:

非常感谢北京协和医院神经科管宇宙教授组织的编译。

儿童型重症肌无力研究太欠缺了,希望这篇文章对大家的临床工作有所帮助。

更期待国内的小儿神经科和神经科从事重症肌无力的专家组织起来,做出我们的高质量临床试验,提高儿童型重症肌无力诊治水平。




编辑:李尊波/谢琰臣;顾问:许贤豪。


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