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IL-2基因多态性影响他克莫司对重症肌无力患者的临床疗效

编辑:若初 浏览次数:94 发表日期:2019-07-12 【收藏】
来源:“ 征战重症肌无力”公众号

引言:


近期中南大学湘雅医院杨欢教授重症肌无力团队连续发表2篇关于重症肌无力的研究结果,其中“IL-2 gene polymorphisms affect tacrolimus response in myasthenia gravis”发表于Eur J Clin Pharmacol杂志,“Soluble glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor regulates Helios expression in myasthenia gravis 发表于 J Transl Med杂志。

这两篇文章对于重症肌无力(MG)的精准医疗,具有非常好的临床意义。

所以我们编辑成文,以方便大家阅读、了解和借鉴。


ConquerMG编辑组



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IL-2基因多态性影响他克莫司对重症肌无力患者的临床疗效


背景


IL-2基因多态性常常被报道与自身免疫性疾病的发病有关,然而在重症肌无力中,IL-2基因多态性对药物疗效的影响尚无相关研究。

本研究探讨重症肌无力中IL-2基因多态性与他克莫司临床疗效的相关性。


研究方法


本研究纳入92例服用他克莫司至少3个月的重症肌无力患者,根据治疗前后QMG评分改善将患者分为他克莫司有效组和他克莫司无效组,两组间血药浓度无差别。

根据CHS人群在1000 Genomes数据库中的发生率挑选tagSNP,rs2069762,rs2069772,rs2069763,rs2069776纳入预测指标,对这4个SNP使用iMDLR法进行测序。

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分析两组患者的基因型、等位基因频率和单倍型频率的分布差异。


结果


1.rs2069762变异在重症肌无力总体人群中与他克莫司疗效相关( P = 0.02)。


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2.将野生型T/T作为参照,在他克莫司疗效分组中,携带rs2069762 G/T和G/G基因型的患者他克莫司疗效疗效更差(G/T:P < 0.001,95%CI:2.30-21.3;G/G:P = 0.003,95% CI:1.80-19.7),将野生型T作为参照,携带G等位基因的患者疗效更差( P < 0.001)。


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3.携带TAGG单倍型的患者疗效更差( P < 0.001,95% CI:0.05-0.43)。


研究结论


1.在重症肌无力总体人群中,rs2069762突变的携带患者倾向于他克莫司治疗无效。

2.与野生型T/T携带患者相比,rs2069762突变的G/T,G/G基因型携带患者在疗效分组患者中倾向于他克莫司治疗无效。

3.TAGG单倍型(rs2069776, rs2069772, rs2069763, rs2069762)携带患者倾向于对他克莫司治疗无效。



原文见:

Shumei Y, Yi L, Huanyu M, et al. IL-2 gene polymorphisms affect tacrolimus response in myasthenia gravis. Eur J Clin Pharmacol. 2019; 75(6): 795-800.





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可溶性GITR 促进重症肌无力患者调节性T细胞中 Helios 表达

 

背景


Helios对调节性T细胞Tregs)的功能和稳定性具有重要意义。然而,Helios在自身免疫性疾病中的作用及其表达调控仍不清楚。

本研究旨在探讨Helios+ Tregs在重症肌无力和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)及其配体(GITRL)中的调节作用。


研究方法


本研究通过多色流式技术分析 30 名重症肌无力患者及 14 名正常对照外周血 Helios+ Treg 的比例。

ELISA 法用于检测其血浆中 GITRL和 GITR 的水平。

另有 10 名 MG 患者正常对照者被纳入比较了外周血 Helios+ Treg 和 Helios- Treg 中 FoxP3, CD25, CD39, CTLA-4, PD-L1和 IL-10 的表达差异。

通过免疫磁珠分选 Treg 体外培养并给予重组人 GITR-Fc 或 GITRL 处理,观察其对 Helios 表达水平的影响。


结果


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图1,比较MG患者和健康对照两组间Helios阳性Tregs的比例


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图2,经糖皮质激素治疗后的QMG评分和Helios阳性Tregs比例的变化


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图3,Helios阳性和阴性Tregs的功能分析


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图4,MG患者外周血浆中可溶性GITR和GITRL水平显著低于健康对照组


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图5,体外实验中,GITR和GITRL直接刺激促进Helios表达和激活Tregs功能


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图6,Tregs中sGITR调节的Helios非依赖性膜GITRL表达


与正常对照 (n=14)和眼肌型重症肌无力患者(n=16)相比,全身型重症肌无力患者(n=14)外周血中Helios+ Tregs比例和可溶性GITR均降低。

与Helios- Tregs相比,Helios+ Tregs具有更强的免疫抑制潜能。

进一步分析表明,可溶性GITR水平与患者QMG呈负相关,且促进Helios表达GITR的这种作用不依赖膜结合型GITRL


结论


本研究发现Helios+ Tregs和可溶性GITR水平在重症肌无力患者外周血中的异常改变,以及GITR对Treg中Helios表达的调控作用。

 

原文见:

Li Y, Yang S, Li Z, et al. Soluble glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor regulates Helios expression in myasthenia gravis. J Transl Med. 2019; 17(1): 168.


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